Pertanyaan yang hampir selalu muncul saat kami membahas denah pabrik obat dengan tim produksi: ruang pengemasan harus kelas berapa? Jawabannya tidak satu, dan di situlah banyak proyek tersandung. Sebuah mesin blister untuk tablet dan sebuah mesin pengisian ampul injeksi sama-sama disebut “kemas primer” di bagan alur produksi, tetapi tuntutan ruangnya berbeda jauh — satu bisa ditempatkan di area terkendali biasa, satunya menuntut zona kritis dengan aliran udara searah dan latar belakang aseptik. Salah menarik garis di tahap desain berarti membongkar partisi, mengubah rute ducting, dan mengulang kualifikasi.
Artikel ini memetakan kelas kebersihan untuk kegiatan pengemasan primer menurut Standar CPOB yang berlaku sekarang, yaitu Peraturan BPOM Nomor 7 Tahun 2024 sebagaimana diubah dengan Peraturan BPOM Nomor 7 Tahun 2025. Perlu ditegaskan di awal: rujukan “CPOB 2018” atau Peraturan BPOM Nomor 34 Tahun 2018 yang masih banyak beredar di materi pelatihan sudah tidak berlaku sebagai dasar hukum, meskipun sebagian angka teknisnya memang bertahan.
Pengemasan Primer dan Sekunder: Garis yang Sering Salah Ditarik
Kemasan primer adalah wadah yang bersentuhan langsung dengan produk: ampul, vial beserta tutup karet dan flip-off-nya, prefilled syringe, sachet, botol sirup, serta blister dan strip. Kemasan sekunder adalah lapisan di luarnya — dus, inner box, brosur, shipper.
Pemisah yang menentukan kelas ruang bukan istilah “primer” itu sendiri, melainkan dua hal: apakah produk masih terbuka terhadap udara ruang, dan apakah produk akan disterilkan lagi setelah dikemas. Dari dua pertanyaan itu muncul tiga situasi dengan tuntutan yang berbeda:
- Produk steril yang diisi secara aseptik — tidak ada sterilisasi setelah wadah ditutup, sehingga seluruh jalur pengisian adalah titik kritis.
- Produk steril dengan sterilisasi akhir — wadah yang sudah tertutup disterilkan di autoklaf, sehingga beban kontaminasi saat pengisian masih bisa dikoreksi oleh proses sterilisasi.
- Produk non-steril — tablet, kapsul, serbuk, krim, cairan oral; tidak ada tuntutan steril, tetapi tetap butuh pengendalian partikel dan mikroba.
Dalam praktik inspeksi, kekeliruan yang paling sering kami temukan adalah menyamakan pengemasan primer produk non-steril dengan pengemasan primer produk injeksi. Beberapa materi pelatihan di Indonesia bahkan menuliskan ringkasan “ruang kemas primer = kelas D” tanpa syarat. Pernyataan itu hanya masuk akal bila yang dimaksud adalah area terkendali untuk produk non-steril, dan menjadi menyesatkan bila diterapkan ke pengisian ampul.
Pengisian Ampul dan Vial Steril: Grade A dengan Latar Grade B
Aneks 1 Standar CPOB menempatkan kegiatan berisiko tinggi di kelas A — dan daftar kegiatan itu secara eksplisit mencakup zona pengisian, penanganan wadah dengan tutup karet, ampul serta vial yang masih terbuka, penyambungan secara aseptis, dan pengemasan primer dalam keadaan terbuka. Kelas A adalah zona kritis, umumnya diwujudkan dengan unit aliran udara searah di dalam Restricted Access Barrier System (RABS) atau isolator, dan intervensi langsung operator ke dalamnya harus ditekan seminimal mungkin.
Secara angka, kelas A setara ISO Class 5 dengan batas 3.520 partikel ukuran ≥0,5 µm per meter kubik. Angka yang sama berlaku pada kondisi non-operasional maupun operasional, satu hal yang membedakannya dari kelas lain dan sering tertukar dalam laporan kualifikasi. Perbandingan lengkap antar kelas sudah kami bahas terpisah di klasifikasi Grade A/B/C/D versus ISO 14644.
Untuk pengisian aseptik, kelas A tidak berdiri sendiri. Ia harus berada di dalam ruang bersih latar kelas B, kecuali bila pengisian dilakukan di dalam isolator. Selisih tekanan antara kelas B dan area sekitarnya wajib dipantau secara terus-menerus, bukan dicatat dua kali sehari dengan manometer analog. Sebagai acuan praktik, beda tekanan antar kelas yang lazim dipakai di Indonesia adalah sekitar 10 Pa, dengan ruang penyangga pada jalur personel dan pass box dinamis pada jalur bahan.
Aliran udara searah di muka zona pengisian punya nilai acuan tersendiri. EU GMP Annex 1 edisi 2022, yang menjadi rujukan revisi Aneks 1 kita, pada butir 4.30 menyebut rentang kecepatan homogen 0,36–0,54 m/s di posisi kerja, kecuali ada justifikasi ilmiah lain di dalam dokumen strategi pengendalian kontaminasi. Rentang itu sering salah diatribusikan ke ISO 14644; standar ISO memakai acuan pengukuran yang berbeda, yaitu 150–300 mm di bawah permukaan filter.
Produk dengan Sterilisasi Akhir: Kelas C, Naik ke Grade A Bila Terpapar Lama
Infus dalam botol kaca atau soft bag, ampul larutan yang tahan panas, dan sediaan serupa yang disterilkan setelah wadah tertutup punya kelonggaran relatif. Pengisiannya dilakukan di lingkungan minimal kelas C.
Kelonggaran itu hilang pada tiga kondisi yang disebut langsung oleh pedoman: pengisian berlangsung lambat, wadah berleher lebar, atau produk terpapar lebih dari beberapa detik sebelum wadah ditutup. Dalam situasi tersebut pengisian harus dipindah ke kelas A dengan latar belakang minimal kelas C. Ini klausul yang kerap terlewat saat pabrik mengganti mesin pengisian dengan model berkapasitas lebih rendah: kelasnya tidak berubah di gambar, tetapi profil paparannya berubah.
Penyiapan komponen dan bahan — pencucian vial, penanganan tutup karet sebelum sterilisasi, pembilasan dengan water for injection — dilakukan di ruang bersih minimal kelas D agar produk layak disterilkan. Tuntutannya naik ke kelas C bila produk membawa risiko mikroba yang tinggi atau tidak biasa, serta untuk salep, krim, suspensi, dan emulsi. Soal mutu air yang dipakai pada tahap pencucian ini, kami bahas dalam konteks sistem pendukungnya di standar CPOB untuk cleanroom industri farmasi.
Blister, Strip, dan Pembotolan Non-Steril: Kelas E
Di sinilah banyak dokumen internal pabrik keliru menuliskan “Grade D”. Standar CPOB menempatkan kelas A sampai D khusus untuk pengolahan produk steril. Pengolahan produk non-steril — termasuk blistering tablet, stripping, pengisian kapsul ke dalam botol, dan penutupannya — masuk kelas E.
Batas partikel kelas E pada kondisi non-operasional adalah 3.520.000 partikel/m³ untuk ukuran ≥0,5 µm dan 29.000 partikel/m³ untuk ukuran ≥5 µm, menurut klausul kelas kebersihan di Standar CPOB. Batas mikroba udaranya tidak dipatok angka tunggal; industri menetapkannya sendiri berdasarkan kajian risiko sesuai jenis sediaan yang ditangani. Konsekuensi praktisnya: dokumen kajian risiko Anda adalah bagian dari spesifikasi ruang, bukan lampiran administratif.
Dua catatan yang perlu diluruskan. Pertama, kelas E sempat hilang dari tabel pada edisi pedoman sebelumnya dan hanya diuraikan dalam narasi; itu sebabnya banyak gambar lama yang beredar tidak memuatnya, bukan karena kelas ini dihapus. Kedua, istilah kelas F untuk kemas sekunder dan kelas G untuk gudang berasal dari Petunjuk Operasional Penerapan Pedoman CPOB edisi 2012, dan tidak diatur secara tegas dalam standar yang berlaku sekarang. Memakainya sebagai acuan desain tetap boleh, tetapi jangan menyebutnya kewajiban regulasi. Ruang kemas sekunder sebaiknya tetap mendapat pasokan AHU dengan udara tersaring supaya ada tekanan positif terhadap lingkungan luar.
Yang Berubah Setelah Revisi Aneks 1
Perubahan 2025 atas Standar CPOB memang berfokus pada Aneks 1 Pembuatan Produk Steril, mengikuti PIC/S GMP Annex 1 edisi 2023 dan WHO TRS 1044 Annex 2. Peraturan itu diundangkan pada 20 Maret 2025, dengan tenggat penyesuaian kegiatan pembuatan produk steril 12 bulan sejak pengundangan — yang berarti sudah lewat pada Maret 2026. Ada tenggat lebih panjang, sekitar 24 bulan, untuk proses liofilisasi tertentu tanpa penghalang tertutup atau otomatis; cakupan pengecualian ini sebaiknya diperiksa langsung pada naskah resmi karena materi sosialisasi dan teks peraturan menekankannya dengan cara yang sedikit berbeda.
Arah perubahannya bergeser dari kepatuhan terhadap daftar angka menuju pendekatan berbasis risiko yang dirangkum dalam Contamination Control Strategy (CCS). Bagi ruang kemas primer, pergeseran ini punya efek nyata:
- Pembenaran ilmiah atas kelas yang dipilih harus tertulis di CCS, bukan sekadar mengikuti preseden pabrik lain.
- Sistem penghalang — RABS atau isolator — menjadi pilihan yang diharapkan untuk pengisian aseptik, bukan opsi mahal yang bisa ditunda.
- Studi visualisasi asap wajib mencakup kondisi operasional dengan simulasi intervensi operator, lengkap dengan rekaman video yang disimpan.
- Hasil studi aliran udara dipakai untuk menentukan titik sampling pemantauan lingkungan, sehingga desain dan program pemantauan saling terikat. Penyusunan programnya kami uraikan di panduan environmental monitoring cleanroom farmasi.
- Validasi proses aseptik lewat media fill harus mencerminkan skenario pengisian yang sebenarnya, termasuk intervensi yang jarang terjadi.
Bagi fasilitas yang baru akan dibangun, konsekuensi desainnya sederhana namun mahal bila terlewat: rute personel dan bahan menuju zona pengisian harus direncanakan bersamaan dengan pemilihan mesin, karena bentuk penghalang menentukan kebutuhan ruang latar. Untuk fasilitas yang sudah berjalan, langkah awal yang paling masuk akal adalah analisis kesenjangan terhadap Aneks 1 — kerangkanya ada pada roadmap kepatuhan CPOB produk steril.
Pertanyaan yang Sering Diajukan
Apakah ruang pengemasan primer selalu harus cleanroom berkelas?
Tidak selalu berkelas A–D. Untuk produk non-steril, yang berlaku adalah kelas E dengan batas partikel pada kondisi non-operasional dan batas mikroba yang ditetapkan sendiri berdasarkan kajian risiko. Yang tidak bisa ditawar adalah udara tersaring, pengendalian tekanan terhadap area di sekitarnya, dan pengendalian debu — terutama saat mengemas produk kering. Produk berpotensi tinggi atau toksik malah menuntut area pengemasan yang terpisah.
Mesin blister kami menangani tablet steril. Kelas apa yang dipakai?
Begitu produk steril berada dalam keadaan terbuka, acuannya pindah ke Aneks 1, bukan lagi ketentuan non-steril. Zona tempat produk terpapar menjadi kelas A, dan kebutuhan latar belakangnya bergantung pada ada atau tidaknya sterilisasi akhir: latar kelas B untuk pengisian aseptik, minimal kelas C untuk produk yang disterilkan setelah wadah tertutup.
Apakah pencucian ampul dan vial boleh dilakukan di kelas E?
Tidak. Penyiapan komponen untuk produk steril dilakukan di ruang bersih minimal kelas D, dan naik ke kelas C bila produknya membawa risiko mikroba tinggi atau tidak biasa, juga untuk sediaan semi-padat seperti salep dan krim. Kelas E ditujukan untuk pengolahan produk non-steril.
Mengapa sumber-sumber Indonesia berbeda soal kelas ruang kemas primer?
Karena banyak materi yang beredar menyalin struktur kelas dari pedoman edisi 2012, termasuk kelas F dan G yang kini tidak diatur tegas, dan sebagian lain merangkum “kemas primer” tanpa memisahkan produk steril dari non-steril. Untuk keputusan desain dan dokumen kualifikasi, pakailah naskah Standar CPOB yang berlaku beserta Aneks 1-nya, dan perlakukan ringkasan pihak ketiga sebagai bahan pembanding saja.
Perlukah pemantauan partikel berkelanjutan di ruang kemas primer?
Untuk zona kelas A dan latar kelas B pada pengisian aseptik, pemantauan partikel berkelanjutan selama produksi adalah ekspektasi yang wajar dan menjadi semakin tegas setelah revisi Aneks 1. Untuk kelas E, pengukuran berkala dengan particle counter portabel pada kondisi non-operasional umumnya memadai, sepanjang frekuensinya dibenarkan dalam kajian risiko.
Pemetaan kelas yang benar sejak tahap denah menentukan biaya investasi HVAC, jumlah airlock, dan lamanya kualifikasi. Bila Anda sedang merancang atau mengubah fasilitas pengemasan primer, tim Sunrise Purification dapat membantu menyelaraskan rancangan ruang dengan tuntutan Aneks 1 sebelum pekerjaan konstruksi dimulai.
