Bagi tim QA dan engineering di industri farmasi, istilah “Grade A” dan “ISO Kelas 5” sering dipakai bergantian untuk ruang produksi steril yang sama. Padahal keduanya berasal dari dua sistem klasifikasi berbeda — EU GMP Annex 1 yang diadopsi CPOB BPOM, dan ISO 14644-1 yang jadi rujukan teknis desain HVAC cleanroom. Memahami perbedaan dan titik temu keduanya penting agar spesifikasi kontraktor cleanroom, dokumen kualifikasi, dan audit CPOB tidak saling tumpang tindih atau bahkan salah acuan.
Artikel ini merangkum tabel batas partikel, batas cemaran mikroba, dan padanan kelas ISO untuk Grade A, B, C, D berdasarkan EU GMP Annex 1 revisi 2022 (berlaku efektif 25 Agustus 2023, dengan ketentuan bagian 8.123 berlaku mulai 25 Agustus 2024) serta bagaimana CPOB 2018 mengadopsinya untuk industri farmasi di Indonesia.
Apa Itu Grade A, B, C, D dalam EU GMP Annex 1?
EU GMP Annex 1 mengklasifikasikan ruang produksi steril berdasarkan tingkat risiko kontaminasi terhadap produk, bukan semata-mata jumlah partikel di udara. Empat gradenya:
- Grade A — zona kritis untuk pengisian aseptik, penyambungan aseptik, dan area di bawah laminar airflow (unidirectional airflow) langsung di atas produk terbuka.
- Grade B — lingkungan latar (background) yang mengelilingi zona Grade A pada proses aseptik, misalnya ruang persiapan sekitar mesin filling.
- Grade C — tahap pembuatan produk steril dengan risiko lebih rendah, misalnya penyiapan larutan yang akan disaring, atau ruang pendukung Grade B.
- Grade D — area penanganan bahan baku, pencucian komponen, dan tahap awal produksi sebelum masuk zona steril.
CPOB BPOM 2018 memakai empat grade yang sama untuk produk steril. Sekadar catatan sejarah, CPOB 2012 masih mencantumkan Kelas E untuk produk non-steril, tetapi pada tabel utama CPOB 2018 klasifikasi ini sudah tidak dipakai lagi meski konsepnya masih disinggung secara naratif.
Tabel Padanan: Batas Partikel Grade EU GMP vs Kelas ISO 14644-1
Baik EU GMP Annex 1 maupun ISO 14644-1:2015 mengukur kebersihan udara dari jumlah maksimum partikel ≥0,5 mikron per meter kubik. Angka batas keduanya identik pada kondisi at rest, sehingga sering dipakai sebagai padanan langsung:
| Grade EU GMP | Padanan ISO 14644-1 (at rest) | Partikel ≥0,5µm/m³ — At Rest | Partikel ≥0,5µm/m³ — In Operation |
|---|---|---|---|
| Grade A | ISO 5 | ≤ 3.520 | ≤ 3.520 |
| Grade B | ISO 5 (at rest) | ≤ 3.520 | ≤ 352.000 (≈ISO 7) |
| Grade C | ISO 7 | ≤ 352.000 | ≤ 3.520.000 (≈ISO 8) |
| Grade D | ISO 8 | ≤ 3.520.000 | Tidak ditetapkan angka tetap — ditentukan lewat kajian risiko/Contamination Control Strategy |
Poin penting dari revisi Annex 1 2022: batas Grade A berlaku sama persis baik saat ruangan diam (at rest) maupun saat proses berjalan (in operation) — cleanroom tidak boleh “lebih longgar” hanya karena sedang dipakai produksi. Revisi ini juga menambahkan opsi pemantauan partikel ≥5 mikron untuk Grade A dan B dengan batas konsentrasi yang disesuaikan, sebagai indikator dini kebocoran filter atau kontaminasi makropartikel.
Batas Cemaran Mikroba: Air Sample, Settle Plate, Contact Plate, Glove Print
Selain partikel non-viable, Annex 1 dan CPOB mewajibkan pemantauan mikrobiologis rutin. Berikut batas rekomendasi (recommended limits) untuk kondisi ruangan sedang beroperasi, mengacu tabel PIC/S Annex 1 yang juga menjadi dasar CPOB:
| Grade | Sampel Udara (cfu/m³) | Settle Plate, diameter 90mm (cfu/4 jam) | Contact Plate, diameter 55mm (cfu/plate) | Glove Print, 5 jari (cfu/glove) |
|---|---|---|---|---|
| Grade A | No growth (0 cfu) | No growth (0 cfu) | No growth (0 cfu) | No growth (0 cfu) |
| Grade B | 10 | 5 | 5 | 5 |
| Grade C | 100 | 50 | 25 | — |
| Grade D | 200 | 100 | 50 | — |
Perlu digarisbawahi: sebelum revisi 2022, batas Grade A ditulis sebagai “<1 cfu” (rata-rata di bawah 1 koloni). Setelah revisi, ekspektasinya diperketat menjadi no growth — setiap pembacaan yang menunjukkan pertumbuhan koloni di zona Grade A dianggap penyimpangan dan wajib diinvestigasi penuh, bukan sekadar dicatat sebagai angka rata-rata yang masih “dalam batas”.
Bagaimana Posisi CPOB BPOM di Antara Kedua Standar Ini?
BPOM tidak menyusun sistem klasifikasi kebersihan ruang dari nol. Pedoman CPOB mengacu langsung ke kerangka EU GMP Annex 1, sementara aspek teknis pengujian dan sertifikasi ruang bersih — metode uji kebocoran filter, pola aliran udara, jumlah titik sampling — banyak merujuk ISO 14644 (rangkaian bagian 1 hingga 3). Konsekuensinya, dokumen kualifikasi cleanroom farmasi di Indonesia biasanya memuat dua bahasa klasifikasi sekaligus: “Ruang Grade B ISO Kelas 5 (at rest)” misalnya, untuk menjembatani auditor CPOB dan laporan sertifikasi partikel yang formatnya mengikuti ISO 14644-1.
Ini juga alasan mengapa tim QA farmasi perlu memahami klasifikasi kelas ISO 14644 secara mendalam — bukan sekadar hafal angka Grade CPOB, karena sertifikat kualifikasi ruang (DQ/IQ/OQ/PQ) dari vendor umumnya diterbitkan dengan notasi ISO.
Air Change Rate: Panduan Desain HVAC per Grade
EU GMP Annex 1 maupun CPOB tidak mematok satu angka baku air change rate (ACH) — keduanya hanya mensyaratkan “jumlah pertukaran udara yang memadai” untuk mencapai target partikel dan tekanan diferensial. Sebagai referensi rekayasa yang lazim dipakai kontraktor HVAC cleanroom farmasi:
- Grade A / ISO 5 dengan unidirectional airflow: mengandalkan kecepatan aliran udara laminar, bukan ACH konvensional; instalasi Grade A umumnya beroperasi jauh di atas 240 ACH karena hampir seluruh permukaan langit-langit berupa filter HEPA.
- Ruang pendukung setara ISO 7 (area Grade C): umumnya dirancang pada kisaran 30–60 ACH tergantung okupansi dan tingkat aktivitas penghasil partikel.
- Batas minimum umum yang sering dijadikan acuan dasar untuk ruang farmasi terkontrol: sekitar 20 ACH, meski nilai aktual tetap harus dibuktikan lewat studi kualifikasi, bukan diasumsikan dari tabel generik.
Karena angka ini bersifat panduan rekayasa, bukan angka wajib dalam Annex 1/CPOB, desain akhir tetap harus melalui perhitungan beban partikel, pola tata letak alat, dan jumlah personel di ruangan — lalu dibuktikan lewat uji kualifikasi non-viable dan viable particle count.
Kesalahan Umum saat Menentukan Grade Ruang Produksi
Dari pengalaman menangani proyek cleanroom farmasi, beberapa kesalahan yang berulang terjadi saat perusahaan menentukan grade ruangan:
- Menyamakan begitu saja “ISO 7” dengan “Grade C” tanpa memperhatikan bahwa padanan tersebut hanya berlaku pada kondisi at rest, bukan in operation.
- Hanya memantau partikel non-viable dan mengabaikan cemaran mikroba, padahal keduanya wajib dipantau terpisah dan sama-sama jadi syarat kelulusan kualifikasi.
- Menetapkan grade ruangan berdasarkan luas atau anggaran proyek, bukan berdasarkan kajian risiko produk dan proses (Contamination Control Strategy) sebagaimana ditekankan dalam Annex 1 revisi 2022.
- Tidak memperbarui dokumen kualifikasi setelah revisi Annex 1 2022, sehingga kriteria kelulusan Grade A masih memakai ambang lama (“<1 cfu”) padahal ekspektasi terkini adalah no growth.
FAQ
Apakah Grade A EU GMP sama persis dengan ISO Kelas 5?
Padanannya berlaku untuk kondisi at rest. Grade A mensyaratkan batas partikel yang sama baik at rest maupun in operation, sedangkan ISO 14644-1 memisahkan klasifikasi berdasarkan kondisi pengujian yang disepakati (as-built, at-rest, atau operational) sehingga satu ruang bisa punya lebih dari satu sertifikat ISO tergantung kondisi saat diuji.
Kenapa Grade D tidak punya batas partikel in-operation yang tetap?
Karena aktivitas di ruang Grade D bervariasi luas — dari penyimpanan bahan baku hingga pengemasan sekunder — Annex 1 mengembalikan penetapan batas in-operation ke kajian risiko masing-masing fasilitas (Contamination Control Strategy) alih-alih satu angka baku untuk semua jenis proses.
Apakah CPOB BPOM sudah mengadopsi ketentuan “no growth” untuk Grade A?
CPOB 2018 masih menjadi acuan resmi di Indonesia dan mengikuti struktur Annex 1 versi sebelum revisi 2022. Perusahaan yang mengekspor produk ke pasar Uni Eropa atau menjalin kerja sama manufaktur dengan prinsipal yang tunduk pada Annex 1 revisi 2022 disarankan menerapkan standar no growth yang lebih ketat sebagai praktik terbaik, sambil menunggu pembaruan pedoman CPOB berikutnya.
Berapa lama interval pengujian partikel dan mikroba untuk tiap grade?
Frekuensi kualifikasi ulang dan monitoring rutin ditentukan lewat program pemantauan lingkungan (environmental monitoring program) yang disusun berdasarkan tingkat risiko masing-masing grade — Grade A dan B umumnya dipantau kontinu atau setiap sesi produksi, sementara Grade C dan D bisa memakai frekuensi lebih jarang sesuai kajian risiko fasilitas.
