Bagi tim QA dan engineering cleanroom farmasi di Indonesia, dua istilah ini sering membingungkan: Grade A/B/C/D dari EU GMP Annex 1 dan Kelas ISO 14644-1:2015. Keduanya sama-sama mengklasifikasikan tingkat kebersihan ruangan berdasarkan jumlah partikel udara, tetapi berasal dari kerangka regulasi yang berbeda dan sering disandingkan secara keliru dalam dokumen kualifikasi. Artikel ini menjelaskan perbedaan, korelasi resmi, dan cara menerapkannya dengan benar pada desain cleanroom farmasi.
Apa Itu Grade A/B/C/D EU GMP Annex 1?
EU GMP Annex 1 (revisi 2022, berlaku efektif 2023) adalah pedoman Good Manufacturing Practice Uni Eropa yang mengatur produksi obat steril. Annex 1 membagi area produksi menjadi empat grade berdasarkan risiko kontaminasi terhadap produk:
- Grade A — zona kritis untuk aktivitas berisiko tinggi seperti filling aseptik, koneksi aseptik, dan area kerja di bawah Laminar Air Flow (LAF) unidirectional.
- Grade B — latar belakang (background) untuk Grade A, biasanya ruang persiapan aseptik.
- Grade C — area untuk tahap proses yang kurang kritis, misalnya persiapan larutan yang akan disaring.
- Grade D — area pendukung untuk penanganan komponen setelah pencucian.
Yang membedakan Annex 1 dari standar ISO murni adalah adanya dua kondisi pengujian wajib: at rest (ruangan selesai dibangun, mesin terpasang, tanpa personel) dan in operation (proses produksi berjalan normal dengan personel bekerja). Batas partikel untuk kedua kondisi ini berbeda signifikan, terutama di Grade B ke atas.
Apa Itu Kelas ISO 14644-1:2015?
ISO 14644-1:2015 adalah standar internasional yang murni mengklasifikasikan cleanroom berdasarkan konsentrasi partikel udara per meter kubik, terlepas dari industri atau tujuan penggunaannya — berlaku untuk farmasi, elektronik, aerospace, hingga food processing. Klasifikasi dinyatakan sebagai “ISO Class N”, dari ISO Class 1 (paling bersih) hingga ISO Class 9.
Untuk cleanroom farmasi, kelas yang relevan umumnya adalah ISO 5, ISO 6, ISO 7, dan ISO 8. Berbeda dengan Annex 1, ISO 14644-1 tidak mewajibkan pengujian in-operation secara default — kondisi pengujian (at rest atau operational) ditentukan oleh kesepakatan antara pemilik fasilitas dan pihak yang mengesahkan (customer specification), bukan keharusan regulasi.
Tabel Korelasi Grade EU GMP vs Kelas ISO 14644
Berikut korelasi yang umum dijadikan acuan industri farmasi (batas partikel ≥0,5 µm dan ≥5 µm per m³):
| Grade EU GMP | Kondisi | Padanan ISO 14644-1 | ≥0,5 µm /m³ | ≥5 µm /m³ |
|---|---|---|---|---|
| Grade A | At rest | ISO 5 | 3.520 | 20 |
| In operation | 3.520 | 20 | ||
| Grade B | At rest | ISO 5 | 3.520 | 29 |
| In operation | ISO 7 | 352.000 | 2.900 | |
| Grade C | At rest | ISO 7 | 352.000 | 2.900 |
| In operation | ISO 8 | 3.520.000 | 29.000 | |
| Grade D | At rest | ISO 8 | 3.520.000 | 29.000 |
| In operation | Tidak ditentukan ISO — berbasis risk assessment | — | — |
Perhatikan pola pentingnya: saat at rest, Grade A dan Grade B sama-sama setara ISO 5. Tetapi begitu ruangan beroperasi dengan personel dan mesin berjalan, Grade B “melonggar” menjadi setara ISO 7 karena Annex 1 mengakui bahwa aktivitas manusia menghasilkan partikel tambahan yang wajar selama tetap terkendali oleh desain airflow dan gowning yang benar.
Kenapa Perbedaan “At Rest” vs “In Operation” Ini Krusial?
Banyak kegagalan kualifikasi cleanroom terjadi bukan karena desain yang salah, melainkan karena tim engineering hanya menguji kondisi at rest lalu mengasumsikan hasilnya otomatis berlaku saat produksi berjalan. Padahal untuk Grade A dan B, Annex 1 mewajibkan pemantauan partikel kontinu (real-time particle counting) selama proses kritis berlangsung — bukan sekadar uji periodik at rest.
Ini terkait erat dengan strategi pengendalian kontaminasi menyeluruh. Fasilitas yang sudah memiliki dokumen Contamination Control Strategy (CCS) akan lebih mudah menentukan titik dan frekuensi pemantauan partikel per grade, karena CCS memetakan seluruh sumber risiko kontaminasi dari personel, material, hingga peralatan.
Parameter jumlah partikel juga tidak berdiri sendiri — ia harus dibaca bersama parameter lingkungan lain seperti mikroba viable/non-viable, tekanan diferensial antar-ruang, dan jumlah pergantian udara. Detail parameter dan batas alert/action limit per grade dibahas lebih lanjut di panduan Environmental Monitoring cleanroom farmasi.
Batas Mikroba per Grade: Pelengkap Batas Partikel
Klasifikasi partikel non-viable saja tidak cukup untuk memastikan area steril aman digunakan, karena partikel tidak selalu membawa mikroorganisme. Karena itu Annex 1 mewajibkan batas terpisah untuk kontaminasi mikroba viable, diuji melalui empat metode: settle plate, active air sample, contact plate/swab permukaan, dan glove print pada sarung tangan operator. Secara umum, Grade A menuntut hasil nihil pertumbuhan (0 CFU) di semua metode, Grade B mengizinkan batas sangat rendah (single digit CFU), sementara Grade C dan D memiliki batas yang meningkat bertahap sesuai tingkat risiko areanya.
ISO 14644-1 sendiri tidak mengatur batas mikroba sama sekali — itu murni ranah Annex 1 dan pedoman GMP lain seperti PIC/S atau WHO. Ini salah satu alasan kenapa “ISO Class 5” saja tidak cukup untuk mengklaim area tersebut layak dipakai filling aseptik; harus dilengkapi kualifikasi mikrobiologis dan tekanan diferensial sesuai Annex 1 agar diakui otoritas seperti BPOM.
Implikasi ke Desain: Air Change Rate dan HVAC
Klasifikasi grade/kelas menentukan langsung berapa air change rate (ACH) minimum yang harus disediakan sistem HVAC. Semakin tinggi grade kebersihan (mendekati Grade A/ISO 5), semakin tinggi kebutuhan pergantian udara dan semakin ketat filtrasi HEPA yang digunakan, karena partikel yang dihasilkan personel dan proses harus terdilusi dan tersaring lebih cepat agar konsentrasi partikel tetap di bawah batas in-operation. Panduan lengkap kebutuhan ACH per grade sesuai Annex 1:2022 dapat dilihat di artikel Air Change Rate (ACH) Cleanroom per Grade.
Kesalahan umum yang sering ditemukan saat audit adalah menyamakan begitu saja “Grade C” dengan “ISO 7” tanpa memperhatikan kondisi pengujian — padahal Grade C at rest setara ISO 7, sedangkan Grade C in operation setara ISO 8. Jika dokumen kualifikasi tidak eksplisit mencantumkan kondisi pengujian, auditor GMP (BPOM maupun otoritas internasional) berhak mempertanyakan validitas data.
Pertanyaan yang Sering Diajukan
Apakah cleanroom ber-ISO Class 7 otomatis setara Grade C? Tidak selalu. Harus dicek dulu kondisi pengujiannya — ISO 7 bisa setara Grade C at rest maupun Grade B in operation, tergantung data mana yang dirujuk.
Apakah fasilitas non-steril (misalnya produksi tablet/kapsul) tetap perlu mengikuti Grade A-D? Umumnya tidak — cukup mengacu ke kelas ISO 14644-1 sesuai kebutuhan proses, karena Grade A-D Annex 1 spesifik untuk produk steril.
Berapa frekuensi requalifikasi kelas cleanroom yang disarankan? Umumnya requalifikasi partikel dilakukan minimal setiap 6 bulan untuk Grade A/B dan setiap 12 bulan untuk Grade C/D, mengikuti rekomendasi ISO 14644-2, meski frekuensi pasti tetap harus ditetapkan berdasarkan risk assessment fasilitas masing-masing.
Kesimpulan
Grade A/B/C/D EU GMP dan Kelas ISO 14644-1:2015 bukan dua sistem yang saling menggantikan, melainkan saling melengkapi: ISO 14644-1 menyediakan metodologi pengukuran dan definisi kelas partikel yang bersifat universal, sedangkan EU GMP Annex 1 menerjemahkannya ke dalam konteks risiko produksi steril farmasi lengkap dengan syarat kondisi at rest dan in operation, serta batas mikroba yang tidak diatur ISO. Fasilitas farmasi di Indonesia yang mengekspor atau mengikuti standar PIC/S wajib memahami korelasi ini secara presisi, bukan hanya menghafal tabel padanannya, agar strategi monitoring, desain HVAC, dan dokumentasi kualifikasi konsisten satu sama lain.
