Setiap pabrik yang mengisi produk steril secara aseptik pada akhirnya menghadapi pertanyaan yang sama dari inspektur: bagaimana Anda tahu proses ini benar-benar menghasilkan produk steril? Uji sterilitas produk jadi tidak bisa menjawabnya. Uji itu hanya mengambil sebagian kecil bets dan hanya mampu menangkap kontaminasi yang parah. Jawaban yang diterima regulator adalah media fill test, atau dalam bahasa regulasi disebut simulasi proses aseptik (aseptic process simulation, APS).
Prinsipnya sederhana: jalankan lini pengisian seperti biasa, tetapi ganti produk dengan media pertumbuhan mikroba steril. Isi, tutup, inkubasi, lalu lihat apakah ada yang tumbuh. Yang membuat topik ini rumit bukan konsepnya, melainkan detail teknisnya, dan detail itu baru saja berubah untuk industri farmasi Indonesia.
Dasar Hukum di Indonesia: PerBPOM 7/2025 dan Tenggat yang Sudah Lewat
Aturan main media fill di Indonesia bersandar pada Aneks 1 Pembuatan Produk Steril. Versi yang berlaku sekarang adalah hasil revisi lewat Peraturan BPOM Nomor 7 Tahun 2025 tentang Perubahan atas Peraturan BPOM Nomor 7 Tahun 2024 tentang Standar Cara Pembuatan Obat yang Baik. Peraturan itu mulai berlaku 20 Maret 2025 dan sebagian besar isinya lampiran: dari 84 halaman, hanya tiga halaman pertama yang merupakan batang tubuh.
Revisi ini bukan karangan lokal. BPOM mengacu pada dua rujukan internasional yang disebut eksplisit dalam sosialisasinya, yaitu PIC/S Guide to GMP PE 009-17 Tahun 2023 (Annex 1) dan WHO TRS 1044 Tahun 2022 (Annex 2). Artinya, isi Aneks 1 Indonesia praktis sejalan dengan EU GMP Annex 1 yang berlaku sejak 25 Agustus 2023, termasuk bagian simulasi proses aseptik di butir 9.32 sampai 9.49.
Bagian yang sering luput diperhatikan adalah masa penyesuaian. BPOM memberi grace period paling lambat 12 bulan untuk penerapan ketentuan pembuatan produk steril, dan 24 bulan untuk aspek tertentu seperti pengoperasian liofiliser tanpa sistem barier tertutup atau otomatis. Dihitung dari 20 Maret 2025, tenggat 12 bulan itu jatuh pada 20 Maret 2026 dan sudah lewat. Tenggat 24 bulan jatuh pada 20 Maret 2027, tersisa sekitar tujuh bulan dari sekarang. Bagi pabrik yang program media fill-nya masih memakai desain lama, posisinya bukan lagi “sedang bersiap”, melainkan sudah tertinggal. Kami membahas urutan pemenuhannya lebih rinci di roadmap kepatuhan CPOB produk steril.
Berapa Banyak Unit dan Seberapa Sering?
Ini bagian Aneks 1 dengan angka paling tegas, dan ia terbagi tiga jalur yang berbeda.
Validasi awal. Butir 9.38 meminta minimal tiga run simulasi berturut-turut yang memuaskan, mencakup setiap shift kerja tempat proses aseptik dijalankan. Persyaratan tiga run berturut ini muncul lagi setelah setiap modifikasi signifikan yang dinilai berdampak pada jaminan sterilitas. Aneks 1 menyebut contohnya secara terbuka: perubahan sistem HVAC, perubahan peralatan, perubahan proses, perubahan jumlah shift atau personel, dan penghentian operasi fasilitas dalam waktu lama.
Revalidasi berkala. Setelah validasi awal selesai, media fill masuk ke ritme pemeliharaan: normalnya dua kali setahun atau sekitar tiap enam bulan, untuk setiap proses aseptik, setiap lini pengisian, dan setiap shift. Di atas itu ada kewajiban per orang: setiap operator harus ikut serta dalam minimal satu APS yang berhasil per tahun. Aneks 1 juga menyarankan APS dipertimbangkan di luar jadwal rutin, misalnya pada bets terakhir sebelum shutdown, sebelum periode tidak beroperasi yang panjang, atau sebelum lini dipindahkan.
Operasi manual. Butir 9.39 memberi jalur terpisah untuk peracikan atau pengisian aseptik manual. Di sini validasi awal dilakukan per operator: setiap operator harus menyelesaikan sendiri minimal tiga run APS berhasil berturut-turut, untuk tiap jenis wadah, kombinasi wadah-tutup, dan rangkaian peralatan. Revalidasinya satu APS tiap sekitar enam bulan, juga per operator. Ukuran bets simulasinya harus meniru ukuran bets rutin yang sebenarnya.
Jumlah unit. Angka yang paling sering dikutip adalah 5.000 sampai 10.000 unit, dan itu memang yang disebut Aneks 1 sebagai figur tipikal di butir 9.40. Tetapi kalimat pentingnya ada di depan angka itu: jumlah unit harus cukup untuk mensimulasikan seluruh aktivitas yang mewakili proses manufaktur nyata, dan justifikasinya harus terdokumentasi dalam Contamination Control Strategy (CCS) pabrik. Untuk bets kecil di bawah 5.000 unit, jumlah wadah APS minimal setara ukuran bets produksi sebenarnya. Simulasi bets kecil tidak boleh diperkecil di bawah bets yang diwakilinya.
Apa yang Harus Disimulasikan, dan yang Sering Terlewat
Butir 9.33 meminta APS meniru proses rutin sedekat mungkin dan mencakup setiap tahap kritis, yaitu seluruh operasi aseptik setelah sterilisasi bahan sampai wadah tertutup. Bukan sebagian. Beberapa ketentuan yang dalam praktik paling sering kurang dirancang:
- Intervensi nyata, bukan versi bersihnya. Butir 9.34 meminta intervensi inheren maupun korektif dilakukan dengan cara dan frekuensi yang mirip proses sebenarnya. Memilih intervensi berdasarkan mana yang paling mudah dijalankan, bukan berdasarkan risiko sterilitasnya, adalah temuan klasik.
- Durasi dan pergantian shift. Simulasi harus berjalan cukup lama untuk menantang proses, operator yang melakukan intervensi, pergantian shift, dan kemampuan ruangan menahan kondisinya. Di fasilitas dengan shift panjang, desain APS harus menangkap faktor risiko itu, termasuk waktu maksimum seorang operator boleh berada di dalam cleanroom.
- Jeda saat proses menganggur. Interupsi normal seperti pergantian shift, pengisian ulang vessel, atau memasukkan peralatan tambahan termasuk yang harus disimulasikan.
- Produksi kampanye. Untuk manufaktur kampanye dengan teknologi barier, desainnya harus menangkap risiko di awal dan akhir kampanye sekaligus membuktikan durasi kampanye itu sendiri tidak menambah risiko.
- Produk liofilisasi. Simulasi harus mewakili rantai penuh: pengisian, transportasi, loading, waktu tinggal representatif di chamber, unloading, dan penyegelan, dalam kondisi worst case, tetapi tanpa pembekuan sungguhan yang justru membunuh atau menutupi kontaminan.
- Serbuk steril. Proses yang menambahkan serbuk steril disimulasikan dengan bahan pengganti (surrogate) yang dapat diterima, dalam wadah yang sama dengan proses nyata.
Satu rambu yang layak dikutip apa adanya ada di butir 9.35: hasil APS tidak boleh dipakai untuk membenarkan praktik yang menimbulkan risiko kontaminasi yang tidak perlu. Media fill yang lolos bukan izin untuk mempertahankan kebiasaan berisiko di produksi.
Inkubasi, Inspeksi, dan Kriteria Penerimaan
Sebelum diinkubasi, unit hasil pengisian harus diaduk, diputar, atau dibalik supaya media menyentuh seluruh permukaan dalam wadah (butir 9.41). Semua unit utuh dari run harus diinkubasi dan dievaluasi, termasuk unit yang cacat kosmetik dan unit yang lolos pemeriksaan in-process non-destruktif. Unit yang dibuang selama simulasi hanya dapat diterima bila benar-benar sebanding dengan unit yang dibuang pada pengisian rutin dalam keadaan terdokumentasi yang sama.
Di sini ada kejutan bagi banyak orang: Aneks 1 tidak menetapkan suhu maupun durasi inkubasi. Butir 9.44 hanya mewajibkan kondisi dan durasi inkubasi dijustifikasi secara ilmiah dan divalidasi agar memberi sensitivitas deteksi yang memadai. Praktik industri yang lazim memakai pendekatan dua tahap, sekitar satu minggu pada suhu lebih rendah (kira-kira 20 sampai 25 derajat Celsius, memihak kapang) lalu satu minggu pada suhu lebih tinggi (sekitar 30 sampai 35 derajat Celsius, memihak bakteri), total sekitar dua minggu. Perlakukan angka itu sebagai praktik umum yang harus divalidasi terhadap media dan isolat lokal Anda sendiri, bukan sebagai mandat Aneks 1.
Butir 9.43 juga menuntut wadah bening supaya pertumbuhan mikroba terlihat. Jika wadah aslinya amber atau plastik buram, gunakan wadah bening dengan konfigurasi identik atau metode deteksi alternatif yang tervalidasi. Setelah inkubasi selesai, inspeksi dilakukan oleh personel yang terlatih dan terkualifikasi khusus untuk mendeteksi kontaminasi mikrobiologis, dan sebagian unit harus dijadikan kontrol positif dengan diinokulasi organisme rujukan serta isolat lokal representatif.
Nol pertumbuhan, bukan kriteria bertingkat
Ini pergeseran yang paling sering salah dikutip di Indonesia. Banyak materi lama menyebut kriteria bertingkat: di bawah 5.000 unit nol kontaminasi; 5.000 sampai 10.000 unit, satu unit memicu investigasi dan dua unit memicu revalidasi. Kriteria bertingkat itu berasal dari panduan FDA tentang produk steril yang diproses secara aseptik (2004) dan rekomendasi PIC/S yang lebih tua.
Aneks 1 versi 2022 yang kini diadopsi BPOM lebih ketat. Butir 9.46 menyatakan targetnya nol pertumbuhan, dan setiap unit yang terkontaminasi berarti APS gagal. Tidak ada toleransi satu unit. Jika program media fill Anda masih menuliskan kriteria penerimaan bertingkat di protokolnya, itu satu temuan yang menunggu terjadi.
Satu Unit Terkontaminasi: Apa yang Wajib Dilakukan
Konsekuensi kegagalan diatur cukup rinci, dan sebaiknya dibaca sebagai daftar periksa:
- Investigasi untuk menentukan akar penyebab yang paling mungkin.
- Menetapkan dan menerapkan tindakan korektif berdasarkan akar penyebab itu.
- Mengulang APS dalam jumlah run berhasil berturut-turut yang memadai, normalnya minimal tiga, untuk menunjukkan proses kembali terkendali.
- Meninjau segera seluruh catatan produksi aseptik sejak APS berhasil terakhir, termasuk penilaian risiko potensi pelanggaran sterilitas pada setiap bets yang dibuat sejak saat itu.
- Mengarantina semua produk yang dibuat pada lini terdampak sampai kegagalan simulasi tuntas diselesaikan.
- Tidak memulai kembali produksi di lini itu sebelum revalidasi berhasil. Bila akar penyebabnya menyangkut aktivitas operator, ada implikasi pelatihan ulang dan kualifikasi ulang untuk orang tersebut.
Poin keempat itu yang biasanya paling mahal. Satu vial keruh tidak berhenti sebagai satu vial. Ia menarik seluruh bets sejak media fill sukses terakhir ke dalam lingkup investigasi, dan bets yang belum dirilis ke pasar ikut tertahan sampai kesimpulannya keluar.
Selain itu, setiap run APS, lolos maupun gagal, harus terdokumentasi penuh: rekonsiliasi unit yang diproses, diinkubasi, dan tidak diinkubasi beserta justifikasinya; catatan setiap intervensi lengkap dengan waktu mulai, waktu selesai, dan siapa yang melakukan; serta seluruh data pemantauan mikroba.
Hubungannya dengan Fasilitas dan Kualifikasi Cleanroom
Media fill sering diperlakukan sebagai urusan bagian produksi dan mikrobiologi saja. Padahal Aneks 1 menempatkannya sebagai alat verifikasi periodik, bukan sebagai cara utama memvalidasi proses aseptik. Jaminan sterilitas sesungguhnya datang dari desain proses, sistem mutu, pelatihan, dan data pemantauan berkelanjutan. Media fill hanya memeriksa apakah jaminan itu nyata.
Implikasi praktisnya jelas bagi pemilik fasilitas. Kegagalan media fill hampir selalu memaksa orang menengok kembali ke hal-hal fisik: integritas HEPA di zona Kelas A, pola aliran udara di titik pengisian, kaskade tekanan antarruang, alur personel dan material, sampai kondisi permukaan dinding dan lantai. Jika salah satu dari itu tidak pernah dikualifikasi dengan benar sejak awal, media fill akan terus menjadi tempat masalahnya muncul. Karena itu program APS yang sehat berdiri di atas kualifikasi cleanroom IQ, OQ, dan PQ yang tuntas, serta klasifikasi ruang yang sesuai ISO 14644. Perubahan HVAC yang tampak kecil pun, sesuai butir 9.38, dapat memicu kewajiban tiga run validasi ulang.
Pertanyaan yang Sering Diajukan
Apakah media fill wajib untuk mendapatkan sertifikat CPOB?
Ya. Validasi proses aseptik melalui media fill adalah persyaratan bagi sediaan steril yang diproses secara aseptik, baik injeksi volume besar maupun volume kecil. Tanpa data APS yang memadai, klaim sterilitas prosesnya tidak punya dasar yang bisa diperiksa inspektur.
Berapa unit minimal untuk media fill?
Aneks 1 menyebut figur tipikal 5.000 sampai 10.000 unit, tetapi angka itu bukan aturan mati. Yang wajib adalah jumlahnya cukup mewakili seluruh aktivitas proses nyata dan justifikasinya tercatat di CCS. Untuk bets produksi di bawah 5.000 unit, jumlah wadah APS minimal sama dengan ukuran bets sebenarnya.
Berapa lama unit media fill harus diinkubasi?
Aneks 1 tidak menetapkan angkanya. Kondisi dan durasi inkubasi harus dijustifikasi secara ilmiah dan divalidasi. Banyak fasilitas memakai regime dua tahap sekitar dua minggu total, tetapi itu praktik industri yang harus Anda buktikan sendiri, bukan angka yang bisa dikutip mentah dari regulasi.
Apakah satu unit terkontaminasi masih bisa diterima?
Tidak, menurut Aneks 1 versi yang berlaku sekarang. Targetnya nol pertumbuhan dan satu unit terkontaminasi berarti APS gagal, dengan konsekuensi investigasi, karantina, dan minimal tiga run pengulangan yang berhasil. Kriteria bertingkat yang mengizinkan satu unit berasal dari panduan lama dan sebaiknya tidak lagi dipakai dalam protokol baru.
Apakah operator harus ikut media fill?
Setiap operator yang terlibat dalam proses aseptik harus ikut serta dalam minimal satu APS yang berhasil setiap tahun. Untuk operasi aseptik manual seperti peracikan, syaratnya lebih berat: tiga run berhasil berturut-turut per operator untuk validasi awal, lalu satu run tiap sekitar enam bulan.
Menutup
Media fill adalah satu-satunya cara langsung menguji apakah proses aseptik Anda, dijalankan orang sungguhan di lini sungguhan, menghasilkan produk steril. Sejak PerBPOM 7/2025 berlaku, desain APS yang dulu memadai belum tentu memadai lagi, terutama soal kriteria penerimaan nol pertumbuhan dan kedalaman simulasi intervensi. Tenggat 12 bulannya sudah lewat pada Maret 2026, dan tenggat 24 bulan untuk aspek liofilisasi jatuh Maret 2027.
Bila hasil gap analysis Anda menunjuk ke fasilitas, entah itu aliran udara di zona pengisian, kaskade tekanan, material dinding, atau sistem barier, itu pekerjaan konstruksi dan HVAC yang butuh waktu berbulan-bulan, bukan revisi dokumen semalam. Tim Sunrise Purification Technology terbiasa menangani perancangan dan pembangunan cleanroom farmasi berstandar CPOB, dan siap membantu menerjemahkan temuan kepatuhan Anda menjadi rencana perbaikan fasilitas yang bisa dieksekusi.
